Vaikka Maan taistelijat voittivat edellisen Mortal Kombat -turnauksen ja turvasivat ihmiskunnan rauhan, Outworldin säälimätön keisari Shao Kahn kieltäytyy hyväksymästä sääntöjä. Hän rikkoo pyhiä lakeja ja avaa laittoman ulottuvuusportaalin suoraan Earthrealmiin aloittaen välittömän invaasion Maahan. Jotta portaali pysyisi auki ja maailmat sulautuisivat toisiinsa, Kahn herättää kuolleista Kitana-prinsessan äidin, aivopestyn kuningatar Sindelin. Maailmojen välinen liitos uhkaa tuhota koko ihmiskunnan, ja Lordi Raidenilla sekä Maan sankareilla on vain kuusi päivää aikaa pysäyttää katastrofi. Tilanne muuttuu heti epätoivoiseksi, kun Kahn surmaa Johnny Cagen ja kaappaa Kitanan. Taistelijoiden täytyy hajaantua ympäri maapalloa keräämään uusia liittolaisia, kuten kyberneettisillä käsivarsilla varustetun Jaxin ja shamaani Nightwolfin, sekä kukistamaan Kahnin yliluonnolliset kenraalit ja ninjat ennen kuin Maasta tulee lopullisesti pahuuden tyyssija.