지구가 따뜻해지면서 매머드 매니와 나무늘보 시드, 검치호랑이 디에고가 사는 계곡을 둘러싼 거대한 빙벽이 녹아내리기 시작한다. 곧 대홍수가 계곡을 덮칠 것이라는 사실을 알게 된 동물들은 안전한 곳을 찾아 계곡 반대편 끝을 향한 대이동에 나선다. 그런데 매니에게는 홍수보다 더 큰 걱정이 있다. 자신이 지구에 남은 마지막 매머드일지도 모른다는 것. 그러던 중 일행 앞에 암컷 매머드 엘리가 나타나지만, 주머니쥐 손에 자란 그녀는 자신을 주머니쥐라고 굳게 믿고 있다. 말썽꾸러기 주머니쥐 형제 크래시와 에디까지 합류한 일행은 시시각각 다가오는 물살을 피해 좌충우돌 여정을 이어간다.